隔離器在凈化無菌車間的應(yīng)用

根據(jù)無菌注射劑在凈化無菌車間的實際生產(chǎn)要求，無菌隔離器的工作過程可分為生產(chǎn)過程、泄漏測試過程、滅菌過程、清洗過程。

(1)生產(chǎn)過程

隔離器的生產(chǎn)過程用于在隔離器內(nèi)部產(chǎn)生單向氣流，對隔離器內(nèi)部的關(guān)鍵工藝區(qū)域進行氣流保護。同時在隔離器內(nèi)部進行壓差控制，確保背景環(huán)境與隔離器內(nèi)部壓差、隔離器之間的壓差梯度，便于產(chǎn)品的連續(xù)傳遞及動態(tài)隔離。在隔離器生產(chǎn)過程中，除鼠洞門以外的所有物理屏障均處于密閉狀態(tài)。所有的新風/排風閥門開啟，配合空調(diào)系統(tǒng)進行隔離器內(nèi)部的溫濕度調(diào)節(jié)；同時隔離器內(nèi)部的氣流控制系統(tǒng)開啟，通過VFD調(diào)節(jié)的方式保證內(nèi)部的氣流風速維持在0.36~0.54m/s，維持配方中設(shè)定的壓差梯度，靜態(tài)情況下維持在設(shè)定壓差±5Pa的范圍內(nèi)。生產(chǎn)過程穩(wěn)定后，可根據(jù)制品工業(yè)的環(huán)境監(jiān)測標準操作規(guī)程自動或手動開啟環(huán)境監(jiān)測過程。

(2)測試過程

作為無菌環(huán)境維持及人員/環(huán)境保護的關(guān)鍵設(shè)備，隔離器的完整性至關(guān)重要。測試過程用于對隔離器的整體完整性進行確認，根據(jù)ISO 14644-7:2004的建議方法，通常隔離器的測試過程使用壓降法或恒壓法進行。

①壓降法：壓降法的主要原理為通過合適的加壓方法將隔離器內(nèi)部的壓力增加至設(shè)定值后等待預(yù)設(shè)的時間觀察內(nèi)部壓力的下降值。根據(jù)ISPE Baseline Volume 3"sterile product manufacturing facilitis"的建議，初始測試的壓力值設(shè)定為高于較大工作壓力即可，典型的初始測試壓力為大于工作壓力。通常情況下，關(guān)閉隔離器內(nèi)部所有與背景環(huán)境聯(lián)通的接口后，使用壓縮空氣管路對內(nèi)部進行升壓直至達到設(shè)定值后，等待3~10min后觀察內(nèi)部壓力的下降值。隔離系統(tǒng)內(nèi)部設(shè)計有監(jiān)測壓差的壓差變送器，其精度應(yīng)小于1% FS。

壓降法測試用于測試隔離器艙體完整性時，內(nèi)部溫度的變換會對顯示的壓力值造成極大的影響，通常0.1℃的變化會造成約35Pa的讀數(shù)偏差，因此整個測試過程中隔離器內(nèi)部應(yīng)無溫差極大的熱源或冷源，防止測試過程中溫度變化造成的結(jié)果異常，進而影響無菌保護或人員/環(huán)境保護。

②恒壓法：恒壓法的主要原理是通過合適的加壓方法，將隔離器內(nèi)部的壓力增加至設(shè)定值后，通過小流量的針閥對隔離器進行加壓，維持壓力在設(shè)定值范圍內(nèi)。外部配置有獨立的流量計用于檢測維持壓力所需的氣體流量。

(3)清洗過程

隔離器內(nèi)部的清洗過程用于去除隔離器內(nèi)部的活性物質(zhì)或污染物，本文中以結(jié)構(gòu)復(fù)雜的無菌隔離器進行過程描述。首先開啟艙體或風管排水管路的控制閥門，分別執(zhí)行回風風管清洗及艙體內(nèi)部清洗過程?；仫L風管執(zhí)行使用經(jīng)驗證的沖洗時間及沖洗壓力進行自動清洗過程，艙體內(nèi)部使用清洗噴槍手動執(zhí)行清洗過程。中凈環(huán)球凈化可提供凈化車間、無菌車間的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

①回風風管清洗：開啟袋進袋出過濾器下方的回風風管管路中的氣動閥門執(zhí)行CIP操作過程，使用經(jīng)驗證的清洗時間噴灑滅活劑，完成后使用純化水沖洗多次并在后一次淋洗過程中使用注射用水沖洗設(shè)定的時間。

②艙體內(nèi)部清洗：開啟清洗噴槍的清洗溶劑供應(yīng)閥門，使用手套或半身服組件手動執(zhí)行艙體內(nèi)部的清洗操作。首先使用滅活劑進行物質(zhì)進行中和操作后，使用純化水/注射用水進行淋洗操作。淋洗操作完成后，使用壓縮空氣對供應(yīng)管路內(nèi)部的殘留液體進行排空，并對艙體內(nèi)部的排水進行處理。

所有清洗操作完成后，在空氣處理系統(tǒng)的配合下使用熱空氣對內(nèi)部的液體進行干燥，部件的運行狀態(tài)基本與生產(chǎn)模式狀態(tài)下一致。

(4)滅菌過程

整個滅菌過程使用經(jīng)驗證的參數(shù)對隔離器內(nèi)部的暴露表面及內(nèi)部空間進行滅菌操作，保證隔離器內(nèi)部的無菌水平。對于整個汽化過氧化氫滅菌過程，通?？煞譃樗膫€階段：預(yù)處理階段、充氣階段、保壓階段及通風除殘階段。

①預(yù)處理階段：無菌注射劑生產(chǎn)線隔離器在預(yù)處理階段通過AHU系統(tǒng)對內(nèi)部溫濕度進行調(diào)整，主要降低艙體內(nèi)部的濕度。同時對汽化或者蒸發(fā)系統(tǒng)進行預(yù)熱。

②充氣階段：隔離系統(tǒng)的所有進出閥門均關(guān)閉。過氧化氫進液系統(tǒng)中的蠕動泵以較高的速度將過氧化氫液體注入汽化單元。設(shè)定的滅菌時間到達后，自動進入下一階段。

③滅菌階段：在該階段，隔離系統(tǒng)的所有部件狀態(tài)基本與充氣階段一致。進液系統(tǒng)中的過氧化氫溶液以較低的速度注入，維持艙體內(nèi)部的滅菌效力。設(shè)定的滅菌時間到達后，自動進入下一階段。

④通風除殘階段：在該階段，隔離系統(tǒng)的空間內(nèi)部及暴露表面滅菌過程基本完成，為防止高濃度的過氧化氫蒸汽對產(chǎn)品及環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)的影響，需對內(nèi)部的過氧化氫蒸汽進行除殘。

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