GMP無菌潔凈車間清潔程序

一、GMP無菌車間清潔驗證

在制品生產(chǎn)過程中,同一設(shè)備會用于多批產(chǎn)品和多種產(chǎn)品的生產(chǎn)。在生產(chǎn)結(jié)束后，總會殘留若干原輔料和微生物，原輔料可能發(fā)生降解，微生物在適當(dāng)?shù)臏貪穸葪l件下可能以殘留物中的有機(jī)物為營養(yǎng)大量繁殖，產(chǎn)生各種代謝物，從而大大增加殘留物的復(fù)雜性。顯然如果這些殘留的原輔料和降解產(chǎn)物、微生物和其代謝產(chǎn)物進(jìn)入下批或下一品種產(chǎn)品生產(chǎn)過程，必然會產(chǎn)生不良影響。因此須通過有效清潔將這些污染源從制品生產(chǎn)的過程中去除，對相關(guān)設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)后的有效清潔，是防止制品污染手段。

設(shè)備的清潔程序取決于殘留物的性質(zhì)、設(shè)備的結(jié)構(gòu)、表面材質(zhì)和清潔方法，對于確定的設(shè)備和產(chǎn)品，清潔效果取決于清潔方法，清潔驗證是針對清潔程序的有效性進(jìn)行的證明過程。

在制品工業(yè)中,清潔是設(shè)備中各種殘留物（包括微生物及其代謝產(chǎn)物）的總量低至不影響下批產(chǎn)品規(guī)定的療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)。通過有效的清潔，可將上一產(chǎn)品生產(chǎn)殘留在生產(chǎn)設(shè)備中的物質(zhì)減少到不影響下一產(chǎn)品的療效、質(zhì)量和安全性的程度。清潔驗證即對清潔程序的效力進(jìn)行確認(rèn)，通過科學(xué)的方法采集足夠的證據(jù)，以證實(shí)按規(guī)定的方法清潔后的設(shè)備，達(dá)到預(yù)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)。

清潔驗證大體可分為以下四個階段:

1清潔程序開發(fā)階段;

2清潔驗證設(shè)計階段;

3清潔驗證實(shí)施階段;

4驗證狀態(tài)維護(hù)階段。

二、GMP無菌車間清潔程序開發(fā)階段

清潔驗證的對象是清潔程序，開發(fā)階段應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)、設(shè)備特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝及所使用的原輔料等綜合因素進(jìn)行實(shí)驗室清潔程序開發(fā)與模擬，確定清潔方法并制定清潔程序，清潔程序的建立需要從以下因素考慮。

1.清潔機(jī)制

清潔機(jī)制分為物理方法與化學(xué)方法。物理方法包括沖淋、擦洗、真空除塵，使用物理清潔的方法須考慮殘留物的溶解性、批量及其在設(shè)備表面的黏附程度。化學(xué)方法包括溶解、乳化、濕潤、螯合、分散、水解、氧化作用等。

無論是哪種清潔機(jī)制，都包含殘留物與清潔劑接觸、潤濕、殘留物脫離設(shè)備表面等共同過程。溶解清潔機(jī)制主要是通過溶劑對殘留物的溶解作用，以及流動的清潔劑對殘留物的沖擊而使附著在設(shè)備表面的殘留物進(jìn)入溶劑中。微觀上看溶解的速度取決于單位時間內(nèi)由溶質(zhì)表面進(jìn)入溶液的溶質(zhì)分子數(shù)與從溶液中回到溶質(zhì)表面的分子數(shù)之差，一旦差值為零，表面溶解過程達(dá)到動態(tài)平穩(wěn)。溶解過程中從溶質(zhì)表面很快形成一層薄薄的飽和溶液，飽和溶液中的溶質(zhì)分子不斷向溶液深處擴(kuò)散，形成從溶質(zhì)表面到溶液深處的一個遞減的濃度梯度。如果飽和層的溶質(zhì)分子不能迅速進(jìn)人非飽和的溶液深處，就會降低溶解的速度。因此即使是溶解度很大的物質(zhì)，如蔗糖的塊狀結(jié)晶（俗稱冰糖)在無攪拌的靜止?fàn)顟B(tài)下的溶解速度也非常緩慢，提高溶解速度的有效方法是提高溶液流動速度。

在清潔過程中，須使清潔劑在運(yùn)動中與殘留物接觸，清潔劑與殘留物的相對運(yùn)動從宏觀上可分解為垂直方向和水平方向的運(yùn)動。相對運(yùn)動可將已溶解的物質(zhì)迅速帶離溶質(zhì)表面，而水平方向的相對運(yùn)動根據(jù)流體力學(xué)的基本原理，可分為層流和湍流兩類情況。

流體在管道軸心處的速度較大，自軸心至管壁速度逐漸減小至等于零。由此可以推斷，如果清潔劑在待清潔設(shè)備中形成了層流，會很迅速地在殘留物表面形成穩(wěn)定的飽和溶液層，殘留物的溶解速度會急劇下降，這與靜止?fàn)顟B(tài)下的溶解過程非常相似，從而使清潔效率也隨之明顯下降，因此在清潔中應(yīng)避免層流的產(chǎn)生。流體以湍流形式流動時，雖然宏觀上流體沿管道向一個方向流動，但從微觀上看各質(zhì)點(diǎn)的運(yùn)動速度在大小和方向上都隨時發(fā)生變化，總有部分質(zhì)點(diǎn)的運(yùn)動相對垂直于管軸或管壁,這樣殘留物表面也就不會形成穩(wěn)定的飽和層，溶解的速度就大大提高了，清潔的效率也隨之提高。因此在清潔過程中，必須保證清潔劑以湍流形式流動，流體以何種形式流動取決于流體雷諾系數(shù)Re的大小。

Re=dwp/u

式中,d為管道直徑; w為流速;p為流體密度;u為黏度。

當(dāng)Re<2300時，為層流;Re≥10000時，為湍流;2300<Re<10000時，為層流和湍流的過渡階段。Re越大，表面湍流越劇烈，即質(zhì)點(diǎn)運(yùn)動方向和速率的變化越大,殘留物溶解的速度越快。

在已確定清潔劑和淋洗液的情況下Re正比于管徑與流速的乘積:

Re∝dw

比較普遍的在線清潔過程都有清潔劑在泵的驅(qū)動下在設(shè)備與管道中循環(huán)的步驟。對已確定的系統(tǒng)，清潔流量V是固定的。根據(jù)液體的不可壓縮特性，在沒有平行管道和分叉的情況下,不管管徑如何變化,管內(nèi)各點(diǎn)的流量相同。

因V=wS=w∏R²=∏/4×wd²,其中S為管道截面積,

則w =4/∏×V/d²

則Re∝V/d,如V為定值,

則Re∝1/d

由此可知,在系統(tǒng)中，管徑較大的部位或管徑由小變大的部位Re值較小相對容易發(fā)生層流，較難被清潔。

對有多根平行管道尤其是管徑不同的系統(tǒng)，因各管道的流速變化、流量分配各不相同，通常將這些部位列為較難清潔的部位。中凈環(huán)球凈化可提供GMP車間、潔凈車間的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

不易接觸的部位如帶密封墊圈的管道連接處，壓力、流速迅速的部位如有歧管或岔管處、管徑由小變大處、容易吸附殘留物的部位如內(nèi)表面不光滑處等，都應(yīng)視為較難清潔部位。

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