凍干粉針劑GMP車間設備工藝

一、凍干粉針劑GMP車間生產工藝流程

首先對凍干箱進行清洗，接著是滅菌，滅菌之后應做漏率檢測，即壓塞波紋管和蘑菇閥波紋管的完整性檢測，再進行系統的漏率檢測，證明系統真空良好，產品才能進箱；如果凍干機不帶在位清洗和在位滅菌系統，則需人工清洗，并用其他合適的方法進行滅菌，整個凍干周期分為裝料、預凍、抽空、干燥、壓升、預放氣、壓塞、放氣、存儲、出料等，在自動運行模式下，凍干周期按上述步驟自動執行。

在產品分裝進箱完畢之后，進行產品的預凍，升華干燥(第一階段干燥)和解吸干燥(第二階段干燥)，在預凍結束之前約1h，要使冷阱提前降溫到-40℃以下的低溫，然后啟動真空泵，抽空冷阱和凍干箱，當凍干箱的真空達到0.1mbar 后升華開始，對產品進行加熱，升華結束之后，提高產品溫度進入解吸干燥階段，直至產品達到合格的殘余水分含量之后，干燥結束。

產品干燥結束之后，根據要求進行真空壓塞或充氮壓塞。如果是真空壓塞，則在干燥結束后立即進行；如果是充氮壓塞，則需進行預放氣，使氮氣充到設定的壓力，一般在500~ 600mmHg，然后壓塞，壓塞完畢之后放氣到大氣壓出箱，出箱后繼續后續操作。檢驗濾器完整性中的濾器是凍干機的進氣口無菌過濾器，如果進氣過濾器的完整性測試通不過的話，該批產品屬于報廢產品，因此有些凍干機安裝兩個進氣過濾器，串聯使用；兩個過濾器完整性檢測同時不合格的概率極小。

二、凍干粉針劑GMP車間設備

西林瓶凍干粉針劑設備在西林瓶小容量注射劑設備的基礎上增加了凍干機及自動進出料系統。

      三、凍干粉針劑GMP車間設備安裝區域及工藝布局

西林瓶凍干粉針劑設備安裝時要注意以下幾點:

①林瓶清洗機與隧道式滅菌干燥機為聯線生產，清洗機的進瓶區可安裝在D級潔凈區，隧道式滅菌干燥機的出口與灌裝機的前轉盤連接，為A級潔凈區。

②灌裝區域為凍干制品生產的核心區域，一般設計為 B級背景下的局部A級環境。灌裝機轉運的全過程均處于A級層流保護下，液體從轉運罐通過管路分配系統，由灌裝泵和灌裝針將液體注入西林瓶后半壓塞，同時完成裝量抽樣檢測，整個過程在傳送中無停頓地連續完成。

③真空冷凍干燥機簡稱凍干機，由前箱、后箱和輔助機組組成。凍干機整體安裝于一般生產區，自動進出料系統安裝在灌裝區；前箱與灌裝間連接的部位開門，裝有液體的半加塞的西林瓶，通過自動進出料系統轉移到凍干機內完成冷凍干燥，凍干成粉末后壓塞，再通過自動進出料系統轉移到軋蓋機操作，全程始終在A級保護下進行。

④注射用無菌分裝產品在制劑方面的工藝較簡單，即經無菌原料或者無菌原料和輔料的混合物分裝進入西林瓶，壓塞、軋蓋、貼標、裝盒、裝箱等。無菌粉末的分裝使產品暴露，灌裝通常在A級單向流區域內進行，分裝和壓塞之間的時間間隔應較小化。

⑤由于壓塞后的西林瓶在軋蓋之前，被視為沒有完全密封，因此軋蓋區般為 C級背景下的局部A級環境，西林瓶在軋蓋前要始終處于A級層流保護。鋁蓋軋蓋過程中會產生大量鋁屑，需要安裝適當的捕塵裝置，以避免鋁屑的影響。

四、生產控制要點

1. 西林瓶洗烘灌封工序控制要點

①西林瓶清洗機、隧道式滅菌干燥機和灌裝機為聯動生產：西林瓶清洗機的清洗水壓、水溫和清洗針與瓶的相對位置是保證清洗效果的重要因素。

②滅菌隧道預熱段、滅菌段和冷卻段高效過濾的泄漏率和風速需要定期監測，滅菌隧道通過調整排風風機的運轉頻率，控制隧道內壓差對外保持相對正壓。滅菌隧道各段高效過濾器前后的壓差變化，是評價過濾器堵塞的重要指標，需要隨時觀察和記錄。

③灌裝區域為凍干產品的核心區域，需要時時監控A級環境的壓差、風速、塵埃粒子數、沉降菌、浮游菌等動態監測項目。灌裝機的灌裝泵可以采用柱塞泵或蠕動泵，灌裝精度一般優于1%。中凈環球凈化可提供GMP車間、凈化工程的咨詢、規劃、設計、施工、安裝改造等配套服務。

2.真空冷凍干燥工序控制要點

①由于凍干機在生產時，需要長時間處于真空狀態下，因此凍干機的真空泄漏水平越高，對于產品的無菌保證水平越好，一般真空泄漏率會優于0.02Pa . m³/s，從常壓到達10Pa的時間應小于30min，極限真空可以達到1Pa以下。

②凍干機的板層控溫精度應達到±1℃，板層內溫度分布及板層間溫度差異也應達到±1℃的水平。凍干機板層降溫從20℃到-40℃，降溫時間應小于30min，后箱的極限溫度應低于70℃。

③采用自動進出料裝置的凍干機，板層平整度應達到0.5mm/m的水平，板層的定位精度應達到±0.5mm以內，保證板層與自動進出料系統的平穩對接。

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